INAH bir cok ilacın aksine once faz-2 sonra da faz-1 reaksiyonlarına uğrayarak metabolize olur

Aşağıdaki tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçların hangisinin metabolizmasında bireyler arası farklılıklar en sık izlenir?

A) İzoniazid

B) Rifampin

C) Pirazinamid

D) Etambutol

E) Streptomisin

93. CEVAP: A

INAH bir cok ilacın aksine once faz-2 sonra da faz-1 reaksiyonlarına uğrayarak metabolize olan ilginc bir ilactır.

Karaciğerde N-asetilasyon ve hidroliz ile inaktive edilir. Bu olay genetik polimorfizm oluşturur.Yavaş asetilleyici olan bireylerde plazma yarı omru belirgin uzar.

İlaç Metabolizma Yolları

1- Faz I Reaksiyonları (oksidasyon, redüksiyon, hidroliz, hidratasyon vb)

2- Faz II Reaksiyonları- Konjugasyon reaksiyonları

İZONİAZİD
Sadece tüberkülozda etkilidir; bu yüzden çok dar spektrumludur. Mikolik asit” sentezini inhibe eder.

Metabolizması:
Karaciğerde N-asetilasyon ve hidroliz ile inaktive edilir (Önce faz II, sonra faz I reaksiyonuna uğrar).

INH’ ın % 75’i karaciğerde asetilasyon ve hidroliz yoluyla metabolize olur.küçük bir kısmı
böbreklerden değişmeden atılır.

İzoniazid karaciğerde metabolizması esnasında oluşan metabolitleri ile hasar yapar. İzoniazid asetilasyondan sonra izoniazidasetilhidrazine dönüşür. Buda sitokrom p450 enzimleri aracılığıyla karaciğer nekrozuna neden olan toksik metabolitlere (hidrazin ve monoasetilhidrazin) dönüşür

İzoniazid hastaların genetik yapısına bağlı olarak farklı hızlarda metabolize olur. Bu fark ilacın toksisitesine katkıda bulunur. Bazı kimselerde genetik bir değişiklik nedeniyle NAsetiltransferaz-2 (NAT-2) enzimi normal kimselere göre daha az oluşur. Bu kişiler resesif gen için homozigotturlar ve bunlar INH’ı 5-6 kez daha yavaş inaktive ederler (yavaş asetilleyiciler) .Bunun sonucu toksik metabolitler vücutta birikerek nörit ve hepatite yol açarlar. Bazı kaynaklar yavaş asetilleyicilerin hepatotoksisite açısından daha riskli olduğunu belirtirken, bazı kaynaklar hızlı asetilleyicilerin daha hızlı enzimatik reaksiyonlarla daha fazla miktarda toksik metabolit üretebildiğinden, sonuç olarak aynı riske sahip olduğu tezini savunmaktadırlar.

Eliminasyon yarı ömrü yavaş asetilleyicilerde 4 saat iken hızlı asetilleyicilerde yanlızca 1 saattir. Başlıca inaktif metabolitler olan N-asetilizoniazid ve izonikotinik asid, 24 saat içinde % 75-95 oranında böbreklerden atılır. Küçük bir kısmı safra yoluyla atılır. Yaşlı hastalarda sitokrom P450 oksidaz enzim aktivitesinin azalması ve azalan renal klirens nedeniyle ilaçların yarı ömrünün uzaması, gençlere göre hepatotoksisite riskini arttırmaktadır.

Kadınlarda da hepatotoksisite riskinin erkeklerden fazla olduğunu destekleyen yayınlar çoğunluktadır.Bunun nedeni yavaş asetilleyicilerin varlığına, yavaş biotransformasyon ve buna sekonder olarak mikrozomal enzim seviyesinde düşüklüğe bağlı eksojen moleküllerin ortaya çıkışına bağlanmaktadır

N-asetilasyon ile parçalanan ilaçlar;
Sülfonamidler
INAH
Hidralazin
Prokainamid

Yan Etkileri:
Piridoksin eksikliğine bağlı olarak periferik nöropati geliştirebilir.
SLE benzeri tablo ortaya çıkartır.
Hepatotoksiktir
G6PD eksikliği olanlarda kullanılmamalıdır.