Tanju YILDÖN
Tıp Bilim Eğitimi

Metabolik Hastalıklar



Metabolizma hastalıklarının (MH) önemli bir kısmı otozomal resesif kalıtım şekli gösterir
akraba evliliklerinin sık olduğu ülkelerde görülme olasılıkları yüksektir.
1- Entoksikasyon tipi MH: bu tip hastalıklarda semptom ve bulgular, ara metabolizmadaki blok nedeni ile ön madde ve/veya ara metabolitlerin toksik birikimine bağlıdır. Aminoasit bozuklukları (FKU, homosistinüri, MSUD, tirozinemi), organik asidemiler (MMA,PA,IVA), üre siklus defektleri, galaktozemi, kalıtsal fruktoz intöleransı bu gruba giren başlıca hastalıklardır. Semptomlar toksik maddenin birikim derecesi ile ilgili olduğundan başlangıçta bebekler sağlıklı görünür (semptomsuz dönem). Bu süre MSUD de birkaç gün iken FKU de semptomlar 1. ayın sonuna doğru çıkar. Semptomlar akut, akut-rekürren ve kronik Progresif bir patern gösterir.
2- Enerji yetersizliğine neden olan MH: Bu grup hastalıklarda semptomlar karaciğer, miyokard, kas ve beyinde enerji üretimi ve kullanımındaki yetersizliğe bağlıdır. Glikojenozlar, glikoneogenez defektleri, konjenital Laktik asidemiler, yağasidi oksidasyon defektleri ve mitokondriyal solunum bozuklukları bu gruba giren başlıca hastalıklardır. Semptomlar akut ve akut-intermitan formlarda görülür (kalp yetmezliği, yaygın hipotoni, ani çocuk ölümü, konj. Malformasyonlar, hipoglisemi ve hiperlaktatemi).
3- Kompleks moleküllerin sentez ve yıkım bozuklukları: Enzim eksikliği nedeni ile kompleks moleküller yapılamaz veya yıkılamaz. Yıkım defektleri daha fazladır. Semptomlar kalıcı ve ilerleyici niteliktedir. Diğer 2 gruptan farklı olarak araya giren enfeksiyon ve stres gibi faktörlerden etkilenmezler. (MPS, mukolipidoz ve sfingolipidoz gibi lizozomal depo hast, zelvveger send, adrenolökodistrofi, hiperokzalüri tip-I gibi peroksizomal hastalıklar).
SEMPTOMLARIN BAŞLAMA YAŞI VE ORTAYA ÇIKIŞ ŞEKLİ 1 -Akut Neonatal Semptomlar :
GİS: Tartı alamama, kusma, ishal. Kardiyo pulmoner-. Apne, takipne, solunum sıkıntısı.
SSS: Laterji, emmeme, irritabilité, hipertoni (sık), hipotoni (nadir), konvülsiyon, koma.
KC bozuklukları: Sarılık, HM, DIC.
Özellikle sepsis izlenimi verebilir. Önemli bir özellik birkaç hastalık dışında (pirüvat metabolik bozuklukları yenidoğanın geçici hiperammonemisi) hayatın ilk günlerinde bebeklerin sağlıklı görünmeleridir.
Hipotoni görülen durumlar: Kalıtsal hiperlaktatemi, solunum zincir defektleri, üre siklus defektleri.
2- YD Döneminden sonra akut-intermitan semptomlar:
KMH'nın 1/3'ünde semptomlar çocukluk döneminin herhangi bir döneminde tekrarlayan ataklar şeklinde çıkabilir. Ataklar hipoglisemi, asidoz, ketonüri, Letarji, koma, kusma, dehidratasyon, ataksi, karın ağrısı, psikiyatrik bulgular ve miyoglobinüri ile birlikte olabilir.
3- Kronik İlerleyici semptomlar:
Nörolojik ve mental bozukluklar.







• Genel olarak DMH tanısı şüphelendiren 3 ana semptom ve bulgu grubu vardır:
1) Metabolik asidoz
2) Nörolojik anormallikler
3) Disınorfik bulgular


DOĞUMSAL METABOLİK HASTALIKLARDA (DMH) RUTİN LABORATUVAR TESTLERİ
• Anormal idrar kokusu en iyi tüpün kapağının oda sıcaklığında 5 dakika kapalı tutulduktan sonra koklanması ile değerlendirilebilir.
• Altı damla idrar üzerine % I O luk FeCI3 üç damla ilave edilirse Fenilketonüride koyu yeşil renk oluşur, Tirozinemi, MSUD ve histidinemide de aynı test kullanılabilir.
• Homosistinüri veya sistinüri araştırması için idrar üzerine sodyum nitropurissid damlatıldığında siklamen pempe renk elde edilir.
• Benedikt solüsyonu ile idrarda redüktan madde olup olmadığı araştırılır (Karbohidrat Met. bozuklukları)
• MSUD = 2,4-dinitrofenil hidrazin (DNPH) testi ile idrarda sarı renk oluşur
• NaOH = Alkaptonüride idrar koyu kahverengi, siyah renk alır
• Mukopolisakkaridozis için sitriamonium bromide testi
• Millan Testi: Ketoasid göstergesidir. (Tirozinemi)


• Kansayımı: Organik asidemilerde nötropeni ve trombositopeni olabilir.
• Kan gazları ve elektrolitler: Metabolik asidoz ve anyon gap hesaplanması için gerekli. Anyonik Gap = [Na+]-[C|-+HC03]
• Glukoz: Bir çok DMH'da hipoglisemi olur
Fe3CI Testini (+) Yapan Hastalıklar
Hastalık İdrardaki bileşik Renk
FKÜ Fenil pirüvik asit Yeşil-mavi
Herediter tirozinemi P-hidroksifenil pirüvik asit Yeşil
MSUD Dallı zincirli ketoasitler Gri-yeşil
Histidinemi imidazol pirüvik asit Mavi-yeşil
DKA Asetoasetik asit Kiraz kırmızısı
Feokromasitoma Katekolaminler Mavi-yeşil
Hiperbilirübinemi Bilirübin Yeşil
Salisilat entoksikasyonu Salisilat Mor
* Ayrıca, İNH, Fenotiyazinler ve asetaminofen de F3CL testini pozitif yapar

• Amonyak: Üre siklus defektleri ve organik asidemi tanısı için gereklidir.
• Ürik asit: Nörolojik anormallikler de varsa düşük ürik asit düzeyi Molibden kofaktör eksikliği için tanı koydurucudur.
• Laktat / Piruvat: artmış laktat piruvat oranı enerji eksikliği ile giden hastalıklarda ve hipokside görülür. Bu nedenle laktat için kan alırken kolu turnike ile sıkmamak gerekir.
• Plazma aminoasit düzeyi: kesin tanı koydurur ama sonuçların çıkması gecikebilir.
• İdrarda organik asitler: Örnek alınan idrar kapalı ve dondurulmuş olarak saklanmalıdır.
• Genel olarak hastanın kötüleştiği anda daha spesifik testler için kan ve idrar örnekleri alınarak saklanmalıdır.
Türkiye'de, Sağlık Bakanlığı tarafından halihazırda sürdürülmekte olan rutin yenidoğan tarama programı içerisinde konjenital hipotiroidi ve fenilketonüri taramaları yeralmaktadır.
METABOLİK HASTALIKLARDA GENEL TEDAVİ PRENSİPLERİ
1. Toksik bileşiklerin uzaklaştırılması.
• Mekanik uzaklaştırma (Hemodiyaliz, periton dializi, kan değişimi, plazmaferez).,
• Toksik bileşiklerin diyetten tamamen çıkarılması veya azaltılması.
• Kandaki toksik bileşiklerin ilaçla uzaklaştırılması.
2. Eksik ürünün verilmesi.


3. Enzim aktivitesinin artırılması (megavitamin ted).
4. Eksik enzimin yerine konması (Gaucher, Fabry Hastalığı, Hurler-Sheie Hastalığı).
5. Hasta hücrenin genetik yapısı normal hücre ile değiştirilmesi veya defektif genin düzeltilmesi.
• Organ yada doku transplantasyonu
• Kİ nakli
• Somatik gen tedavisi
AMİNOASİDOPATİLER
I- FENİLALANİN METABOLİZMA BOZUKLUKLARI FENİLKETONÜRİ (FKU)
Fenilalaninin tirozine çevrilmesinden sorumlu fenilalanin hidroksilaz aktivitesinin yokluğu veya azlığı sonucu ortaya çıkar. Fenilalanin 12. Kromozom üzerinde bulunur. OR geçer. Kanda fenil alanin düzeyi yükselmiştir. Türkiye en sık görüldüğü ülkelerden birisidir (1:4000).
Klasik FKU:
Klinik bulgular:
• Mental motor retardasyon ve gelişme geriliği, Mikrosefali
- Hiperaktivite, hipertonisite, otistik davranış değişiklikleri konvülsiyon
- Açık cilt, göz ve saç rengi (artan fenilalanin tirozinazı inh eder, tirozin ve melanin yapımı azalır). Ekzamatöz cilt lezyonları(TUS Sorusu).
• İdrarda fare pisliği veya küf kokusu
• İlk 1-2 ay içinde inatçı kusmaları olan hastalar pilor stenozu ile karışabilir.
• İdrar ve terde fenilasetik, fenillaktik, hidroksifenilasetik asit, fenilasetil glutamin ve fenilprüvik asit artar. Fenilasetik asit karakteristik fare pisliği (küf) gibi kokuyu verir, fenilprüvik asit ise FeCI3 testindeki renk değişikliğine neden olur. Tedavi edilmeyen vakalarda ilk başmı dik tutamama ile kendisini gösteren motor gerilik ortaya çıkar. EEG anormallikleri 1. Aydan itibaren saptanır.
YD'nın geçici hiperfenilalaninemisi:
FA hidroksilaz enziminin olgunlaşmasındaki gecikmeye bağlıdır.Daha çok prematüre bebeklerde görülür. FA düzeyi 10 mg/dl'nin altındadır. Sekel bırakmadan ve en geç 1 hafta içinde kendiliğinden düzelir.




Tetrahidrobiyopterin (BH4) yetersizlikleri: (Malign Fenilketonüri):
BH4, GTP'den bir dizi enzimatik reaksiyon sonucunda elde edilir. BH4'ün gerek sentez, gerekse siklusunda meydana gelen çeşitli defektler FA hidroksilaz normal bile olsa hiperfenilalaninemiye neden olur. BH4, aynı zamanda hem tirozin hidroksilaz (tirozinaz) hem de triptofan hidroksilaz'ın kofaktörlerini rejenere ettiği için katekolamin ve seratonin sentezi de bozulur. Hastalık konvülsiyon, hipotoni, koreiform hareketler ve psikomotor gerilikle kendini gösterir.
MSS'de seratonin (triptofandan sentezlenir) ve dopamin (tirozinden sentezlenir) düzeyleri düşüktür. Diyet tedavisi FA düzeylerini düzeltmesine rağmen adı geçen nörotransmiterlerin eksikliği nedeni ile nörolojik bulgular ilerler. Diyet tedavisi yanında BH4 ve nörotransmiterlerin (L-dopa, 5-OH triptofan) kullanımı ile nörolojik bulgular kontrol altına alınabilir.
Fenilketonüride Tanı:
Doğumda bebekler normaldir. Beslenmeye başlanması ile plazma fenilalaninde artma ile semptomlar ortaya çıkmaya başlar. Serumda artmış fenilalanini göstermek için tarama testi olarak Gutfırie testi kullanılır. Guitre testi topuk kanında basillus subtilusun fenilalanini kullanarak üremesi esasına dayanır. Kan fenilalanin düzeyinin yükselmesi için bebeğin en az 2-3 beslenme yapmış olması gerekir. Bu nedenle kan örneği 72-120. saatlerde alınmalıdır. Ancak tanı kromotografik yöntemler ile doğrulanmalıdır.
Altı damla idrara % 10'luk FeCL3'den üç damla damlatıldığında oluşan mavi-yeşil renk idrarda fenilketonların varlığım gösterir. Korion villus biyopsisi ile prenatal tanı mümkün.
Klasik Pku'da Kesin Tanı Kriterleri
• Plazma fenilalanin düzeyi >20 mg/dl
• İdrarda fanilalanin metabolitlerinin artması
• Plazmada kofaktör tetrahidrobiopterin konsantrasyonunun düşük olmaması, (yüksek veya normal olabilir)
• Serum tirozin düzeyinin normal veya düşük olması.
Tedavi:
İlk 12 yılda sıkı ama ömür boyu sürecek fenilalaninden kısıtlı diyet yapılır.
Fenilalanin alımının aşırı sınırlandırılması kemik değişiklikleri, anemi, letarji, döküntüler, ishal, büyüme ve gelişme geriliği ve ölüm gibi eksiklik belirtilerine neden olabilir.
Maternal fenilketonüri
Annede fenilketonüri var veya gebelik nedeni ile kan fenilalanin düzeyi yükselir ise fetus etkilenir ve konjenital malformasyonlar oluşur. Annede kan fenilalanin düzeyi 6 mg/dl üzerine çıkarsa risk artar. Bebekte konjenital kalp anomalisi (%25-50 Fallot tetralojisi -en sık-), özafagus atrezisi, intestinal malrotasyon ve oküler bozukluk gibi gelişimsel defektler, mikrosefali, IUGR veya prematüre doğum olabilir. Gebeliğin erken döneminde etkilenirse mental retardasyon görülebilir. Anne konsepsiyondan önce diyete başlamalı ve kan FA düzeyi 2-4mg/dl'nin arasında olmalı.
II) TİROZİN METABOLİZMA BOZUKLUKLARI
1- Herediter Tirozinemi Tip I (Hepatorenal Tip):
• OR geçer. Fumaril asetoasetat hidrolaz enzim aktivitesi eksiktir. Klinik Bulgular;
• Karaciğerde yetmezlik bulguları, siroz ve ilerleyen dönemde hepatoselüler karsinom (metabolik hastalıklardan en sık HCC nedeni)
• SSS hasarı
• Böbrekte renal tubüler işlev bozukluğu (Fankoni sendromu) ve vitamin D'ye dirençli raşitizm görülür.
• Metiyonin metabolitlerine bağlı lahana kokusu duyulabilir.
• Süksinilasetoasetat artışı porfirin biyosentezinde defekte neden olur ve %40 hastada akut intermittan porfir iyi taklit eden akut polinöropati görülür.
Tanı;
Plazma tirozin düzeyleri ve diğer aminoasitler, özellikle metiyonin orta derecede artmıştır. Klinik tablo karaciğer yetmezliğidir ve tirozin karaciğer yetmezliğinde artış gösteren aminoasitlerden birisi olduğu için kesin tanı kriteri değildir. Kesin tanı serum ve idrarda süksinilasetoasetat ve süksinilasetonun arttığının gösterilmesi ile konur.
Tedavi,
Diyet ile alınan tirozin, fenilalanin veya metiyonin kısıtlanması hastaların bazılarında yararlı, bazılarında da etkisizdir.
En etkili tedavi yöntemi KC transplantasyonudur.
2- Tirozinemi Tip II (Richner Hanhart Sendromu), (okülokutanöz tirozinemi):
Karaciğer sitozolik tirozin aminotransferaz yetersizliği vardır. Serum ve idrar tirozin düzeyleri çok yüksektir. Çoğunlukla süt çocukluğu döneminde ortaya çıkar. Göz bulguları ilk semptomdur. Karaciğer, böbrek fonksiuonları ve diğer aminoasidlerin serum konsantrasyonları normaldir.
Klinik:
7
• Hafif ve orta derecede mental retardasyon (%50)
• Palmar ve plantar hiperkeratoz (ağrılı)
• Kornea ülseri: Bilateral herpetik keratitler sıktır.
• Keratit, fotofobi
• Tedavide tirozin ve fenilalaninden kısıtlı diyet önerilir.
3- Yenidoğanların geçici Tirozinemisi:
Guthrie tarama testinin pozitif çıkmasının en sık nedenidir. FA düzeylerinin yüksek olması ile tanınırlar. Tedavide diyetten proteinin azaltılması ve askorbik asit
verilmesi ile kan tirozin düzeyi düşürülebilir.
4- Havvkinsinüri:
Muhtemelen pHPPD'nin fonksiyonel eksikliği vardır. Biriken ara metabolitler glutatyon veya sistein ile metabolize olarak hawkinsine dönüşür. OD geçer. Şüt çocuğu sütten kesilip yüksek proteinli diyet ile beslenmeye başlayınca semptomlar başlar. Metabolik asidoz, idrarda yüzme havuzu kokusu, ketozis, hepatomegali ve büyüme geriliği ile seyreder. Protein, FA ve tirozin den kısıtlı diyet ve C vit. tedavisine cevap başarılıdır.
5- Albinizm:
Chediak-Higashi sendromu: Kısmi bir okülokutanöz albinizm, nötropeni ve pyojenik enfeksiyonlara duyarlılık artışı ile belirlenen nadir bir albinizm tipidir.
6- Alkaptonüri (Homogentisik asidüri);
• Otozomal resesfif
• Homojentisik asid oksidaz eksiktir ve vücutta biriken homogentisik asit klinik bulgulardan sorumludur.
• Homojentisik asid ve oksidatif ürünleri idrar ile atılır. Hastanın idrarı bekletilince homojentisik asidin oksidasyonu ve polimerizasyonu ile idrar rengi siyahlaşır


ve bezleri siyaha boyar. Kıkırdak ve diğer mezenkimal dokularda fıomojentisik asidin siyah polimerlerinin birikimi ile yanak, burun, sklera ve kulak renginde siyahlaşma görülür (Okronozis). İlk olarak 20-40 yaş arası bulgu verir. En önemli bulgusu ilerleyici artropatilerdir. Ankilozan spondilit benzeri radyolojik bulgulara neden olur. Hastaların idrarı NaOH ile siyah renk alabilir.
• Kalpte kapak disfonksiyonu ve kalsifikasyonları görülebilir.
Tanı: İdrarda homojentisik asit atılımı artışı ile konulur. Homojentisik asit idrarda Fehling ve Benedikt testini pozitifleştirir ama glukoz oxidaz negatiftir.
Hastalığın etkin bir tedavisi yoktur. Prognozu iyidir, C vitamini oksitleşmeyi önleyebilmektedir. Ayrıca yeni tedavi; NİTİSİNON homojentisik asit yapımını azaltır.
III) METYONİN VE SİSTEİN / SİSTİN METABOLİZMA BOZUKLUKLARI :
Bu grupta 6 metabolik hastalık vardır.
1) Homosistinüri
2) Sistinuri
3) Sistationemi
4) Sistinozis
5) Hipermetioninemi
6) Sülfit oxidaz (molibden kofaktör eksikliği) eksikliği

Şekil:




1 -Homosistinüri:
a) Homosistinüri T ip-l (Klasik Homosistinüri);
• Sistationin b-sentaz eksik. OR geçer.
• Homosistein sistationine dönüşemez. Sistation sentaz kofaktörü piridoksindir
(B6). Homosistin birikimi kollajenin çapraz bağlanma sürecini bozar. Kollagen doku hastalıklarını taklit eden metabolik hastalıktır.
• Bebekler doğumda normaldir. 3-10 yaşları arasında göz bulguları ile ortaya çıkar.
• Oküler lens subluksasyonu, glokom, myopi, spontan retina dekolmanı ve iskelet anomalileri gibi konnektif doku anomalileri, orta veya ağır zeka geriliği, vasküler anomaliler karakteristik bulgularıdır. Geç çocukluk döneminde Marfan sendromuna benzer; uzun ekstremiteler, ince ve uzun vücut yapısı, araknodaktili gelişir.
Homosistinüri ve Marfan Sendromunda Ayırıcı Tanı
Belirtiler Homosistinüri Marfan Sendromu
Göz Lens dislokasyonu (genellikte aşağı doğru), glokom, retina ayrılması, miyopi, katarakt Lens dislokasyonu (genellikle yukarı doğru), mikrofaki, glokom, retina ayrılması
İskelet Araknodaktili, hipermobilite, pektus ekskavatum, düztabanlık, dolikoskternomeli, osteoporoz, genu valgum, diş bozuklukları Araknodaktili, hipermobilite, pektus ekskavatum, düz tabanlık
Merkez sinir sistemi Zeka genellikle geri, konvülziyonlar, EEG bozuklukları, spastisite, fokal nörolojik bozukluklar, psikiatrik bozukluklar Zeka geriliği nadir
Kardivasküler sistemi Arteriyel ve venöz trombuslar, yüz kızarması, livedo reticularis Dissekan anevrizma, mitral kapak prolapsusu, aort dilatasyonu, ASD
Genel anestezi Kontrendike Yapılabilir
Sülfitüri Var Yok

• Damar intimaları bozuktur ve trombositler kolayca damar endoteline yapışır. Venöz tromboz bu hastalarda ölümün en sık nedenidir Bu nedenle hastaların anestezi alması sakıncalıdır, invaziv radyolojik girişimler ve dehidratasyondan kaçınılmalıdır.
Serumda yüksek homosistin ve metiyonin ve düşük sistin düzeylerinin
saptanması ile tanı konulur. İdrarda Na-nitropurissit testi ile siklamen renginin görülmesi tanıda yardımcıdır. Kesin tanı KC veya kültüre fibroblastlardaki enzim eksikliğinin gösterilmesi ile konur.
• Tedavide yüksek doz B6 vitamini hızlı düzelme sağlar. Proteinden kısıtlı diyet sistein ve betain ilavesi önerilmektedir.
b) Homosistinüri Tip-ll;
• Metil kobalamin oluşumundaki defektlere bağlı homosistinüri (B12 ile ilişkili)
• Tanı: Metil Kobalamin eksikliğinin gösterilmesi
• Tedavi: Yüksek doz B12 vitamini
c) Homosistinüri Tip-III;
• Metilen tetrahidrofolat redüktaz eksikliğine bağlı homosistinüri (folat
ile ilişkili)
• Tedavi: Folik Asit, Metionin, B6, B12, Betain kullanılır.
2- Sistationemi;
3- Hipermetioninemi;
4- Sistinüri:
Dibasik amlno asitlerin ÎB emilimi ve renal tubuler transportunda defekt vardır.
* OR geçer. Sistin ve 3 dibazik aa'in (ornitin, lizin, arginin) transportu bozulduğundan idrarla atılımı artmıştır.
* Şistinin idrarla atılımı fazla olduğu için özellikle de idrarla çözünürlüğü düşük olduğu için sistin taşı oluşumu en büyük risktir.
* Sistinüriye rağmen kan sistin düzeyleri NORMALDİR.
* Lisin daha fazla miktarda idrara geçmesine karşın çözünürlüğünün fazla olması nedeniyle taş oluşmaz.
Tanı: İdrarda 250 mg/gr kreatinin üzerindeki sistin atılımı tanı koydurucudur.
Tedavi: Bol sıvı alınması, idrarın alkalileştirilmesi, D-penicilamin (anaflaktik şok, lökopeni, trombositopeni, nefrotik send yapabilir) ve 2-merkaptopropionyl glisin ve kaptopril taş oluşumunu azaltır.
5- Sistinozis:
Lizozomal membranlardan sistin transportunda taşıyıcı protein eksikliğine bağlı gelişen lizozomal depo hastalığıdır. OR geçer. Sistin kristalleri retiküloendotelyal sistemde ve parankimatöz organlarda depolanmıştır. Sistin kristalleri özellikle lökositlerde ve fibroblastlarda çok artmıştır. Renal tubuler hasar gelişimi ile poliüri ve polidipsi gelişir.
• Fanconi Sendromu gelişimi (en hızlı hasar renal tübüllerde olur) ile gelişme geriliği, hipofosfatamik rikets görülür. Progressif böbrek değişiklikleri böbrek yetmezliğine neden olur. (Sistinozis fanconi sendromunun en sık nedenidir.)
• Sistin kristalleri kornea ve konjonktivada da birikir, erken dönemde fotofobi vardır. Hastalar açık renkli, sarı, soluk görünümdedir, böbrek yetmezliğinden kaybedilir.
• Kemik iliği, lenf bezi biyopsisinde, lökositlerde ve fibroblast kültürlerinde sistin depolanmasının gösterilmesi ile tanı konulur.
• Hastalığın özgül bir tedavisi yoktur. Yüksek doz vitamin D raşitizm belirtilerini önleyebilir. Sisteamin intraselüler sistin birikimini önler, sisteaminli göz damlaları korneadaki sistin kristallerini tamamen temizler.
6- Sülfıt oksidaz yetersizliği (Molibden kofaktör eksikliği):
* Molibden sülfit oksidazın kofaktörüdür ayrıca ksantin ve hipoksantini ürikaside oksitler. YD da fıipotoni, konvülziyonlar, miyoklonik sıçramalar, mikrosefali, dismorfi ve metabolik asidoz olur. Ölmeyen hastalarda lens dislokasyonu hayatın ilk aylarından itibaren saptanır. Serum ve idrar ürik asit düzeyleri düşüktür.
* Kan ve idrar sülfat düzeyleride düşüktür.
* Çoğu ilk 2 yılda ölür. Tedavisi yoktur.




Hartnup Hastalığı
Nötral aminoasitlerin = monobasic-monokarboksilik aminoasitlerin (alanin, serin, threonin, valin, lösin, izolösin, fenilalanin, tirozin, triptofan) ince barsak mukozası ve renal tübülüslerden transportunda defekt vardır. OR geçer.
Plazmada aminoasid konsantrasyonlarının artmamasına karşın aminoasidüri vardır.
• Nikotinik asit (Niasin) ve nikotinamid prekursörü olan triptofanın intestinal emiliminin bozulması nedeniyle klinik bulgular ortaya çıkar. Pellegraya benzer şekilde deride fotosensitivite ile güneş gören bölgelerde dermatit majör semptomlardır. Serebellar ataksi vardır.
• Mental gelişme genellikle normaldir. Bazı olgularda emosyanel bozukluk, depresyon, intihar eğilimi oluşabilir.
• Nötral a.a.'lerin plazma konsantrasyonları normaldir.
• Emilemeyen triptofanın barsak bakterileri tarafından parçalanması sonucu açığa çıkan indolik asit ve indicanın idrar atılımında artış vardır. Bu durum Blue Diaper tablosuna yol açar.
• Semptomatik hastalarda günlük alınması gereken dozun iki katı verilen nikotinamid deri ve nörolojik bulguları kontrol altına almaktadır. Hastaların diyeti proteinden yüksek olmalıdır.
V) ORGANİK ASİDEMİLER VE VALİN, LÖSİN, İZOLÖSİN METABOLİZMA BOZUKLUKLARI
• Organik asidemiler çeşitli enzim eksiklikler nedeni ile vücut sıvılarında organik asitlerin birikerek toksik etki yapmalarıyla yaşamın ilk günlerinde hayatı tehdit eden anyon GAP'i yüksek ciddi metabolik asidoz atakları ile kendini gösteren otozomal resesif geçişli, kalıtsal metabolizma bozukluklarıdır. Propionil Coa süksinil Coa'ya dönüşürken oluşan metabolik defekt ketotik hiperglisinemiye neden olur.
IV) TRİPTOFAN METABOLİZMA BOZUKLUKLARI
• Ortak bulgular; Ağır dehidratasyon, ketoasidoz, hipoglisemi, hiperglisinemi, hiperamonyemi, nötropeni ve trombositopeni dir. Bazı hastalarda hiperglisemi olur ve YD diyabeti ile karışır. 
• Doğumdan sonraki ilk 2-3 haftada şiddetli kusmalar (pilor stenozunu taklit edebilir), gövdesel hipotoni, ekstremitelerde fıipertoni, ensefalopatı, konvülsiyonlar görülür. Ataklar tekrarlayan şekildedir.
ORGANİK ASİDEMİLER
* MSUD (Akçaağaç Şurubu kokulu İdrar Hastalığı)
* Propinoik Asidemi
* İzovalerik Asidemi
* Metilmalonik Asidemi
* Beta-Ketothiolaz Eksikliği
* Multiple Karboksilaz Eksikliği
- Holokarboxilaz Sentetaz Eksikliği
- Biotinidaz Eksikliği
* 3-Hidroksi 3- Metilglutarik (HMG) Asidemi
* Glutarik Asidemi Tipi
1-MapIe şurubu idrarı hastalığı (MSUD):
Esansiyel aa olan Valin, lösin ve izolösinin dekarboksilasyonu için gerekli branched-chain a-ketoasit dehidrogenaz enzim kompleksi aktivitesi yetersizliği nedeniyle dallı zincirli aminoasitler ve ketoasitlerinin birikimi sonucu oluşur. OR geçer. Koenzim olarak tiamin fosfatın (B1 vit) kullanıldığı bir enzim sistemini gerektirmektedir. Bu enzim sistemindeki değişiklik maple şurubu idrarı hastalığına neden olur. İzolözin metabolitleri idrarda akçaağacı şurubu veya pastırma çemeni kokusuna neden olur.

Ketotik Hiperglisinemiler
* Doğumda normal olan çocukta 2.-3. Günlerde beslenmeye isteksizlik, kusma ve dehidratasyon gelişir. İlk haftanın sonunda letarji, konvülzif nöbetler, idrarda karak¬teristik koku ve koma ortaya çıkar, konvülzyonlar ve hipoglisemi sıktır.


• Hipotoni (gövdesel) ve hipertonisite(ekstremite), musküler rijidite atakları nedeniyle yenidoğan tetanozu ile karışır. Serebral ödemle beraber ön fontanelde kabarma olabilir ve YD menenjiti ile karışır.
• Ağır ketoz, hipoglisemi, hiperammonemi ile organik asidemi tablosu mevcuttur. Ketonüri ve ketonemi (asetoasetat, betahidrokslbütirat) vardır. Sıklıkla lökopeni vetrombositopeni vardır ve sıklıkla YD sepsisi ile karışır. Bazı hastalarda metabolik asidoz, dehidratasyon ve hiperamonyemi belirgin değildir.
• MSUD'da diğer organik asidemilerden farklı olarak metabolik asidoz çok belirgin değildir veya yoktur.
• Respiratuar alkaloz olabilir.
Tanı: Plazma valin, lösin, izolösin ve alloizolösin düzeylerinde yüksekliğin saptanması ile tanı konulur. İdrarda ise valin, lösin, izolösin ve bunların ketoasitleri çok artmıştır. Bu ketoasitler idrara birkaç damla 2,4-dinitrofenil hidrazin (DNPH) ayıracından damlatıldığında sarı renk değişikliği ile gösterilebilir.
• A kut dönemde tedavide amaç, dallı zincirli aminoasitlerin ve buların metabolitlerinin en kısa zamanda dokulardan ve vücut sıvılarından uzaklaştırılmasıdır. En etkili tedavi yolu periton diyalizidir.
Akut tedaviden sonraki takipte Tiamin ve dallı zincirli amonasitlerin kısıtlandığı diyet verilmelidir. Yaşam boyu diyet şarttır.
2- İzovalerik Asidemi:
İzovaleril CoA dehidrogenaz eksikliği sonucu lösinin 3-metilkarotonik aside dönüşümü bozulur ve izovaleril CoA metabolitleri birikir.
Terli ayak kokusu karakteristik özelliğidir.
• Vücut sıvılarında, idrarda izovalerik asid ile izovalerik glisin artışının gösterilmesi ile tanı konulur (İKAA ve Gaz-likit kromatografisi ile).
• Tedavi hidrasyonun düzeltilmesi ve izovalerik asidin vücuttan uzaklaştırılmasıdır. Hastalara glisin verilerek üriner klirensi daha yüksek olan izovalerik glisin oluşumu arttırılarak, izovalerik atılımın hızlandırılması sağlanır. Karnitin faydalıdır.
3- Propionik Asidemi:
Propionil CoA karboksilaz biotin bağımlı mitokondriyal bir enzimdir, eksikliğinde kan ve idrarda propionik asit ve bu asidin bir çok metabolit birikir.
Akut atakların tedavisinde amonyak ve toksik meta bol itlerin uzaklaştırılması için periton dializi ve hemodializ yapılır. Hastaların uzun süreli takibinde proteinden fakir diyet ve biotin kullanılır. Metranidazol ile intestinal propiyonat üretimi azaltılabilir.
4- Metilmalonik Asidemi:
Tanı; ketoz, asidoz, anemi, nötropeni, trombositopeni, hiperglisinemi ve vücut sıvılarında fazla miktarda metilmalonik asid birikimi ile teyid edilir. İdrarda propionik asit ve metabolitleri olan 3-hidroksipropionik asit ve metilsitrik asit de bulunur.
• Yüksek doz vitamin B12 tedavide verilir (TUS Sorusu). Metranidazol ile
intestinal propiyonat üretimi azaltılabilir.
5- ii-Ketothiolaz eksikliği:
Ataklar aspirin intoksikasyonu ile karıştırılabilir. Salisilat için kullanılan kolorimetrik asetoasetat testi pozitiftir.


6- Multiple Karboksilaz Eksikliği:
Vücuttaki tüm karboksilaziarın (pirüvat karboksilaz, propionil CoA karboksilaz, 3-metilkrotinil CoA karboksilaz ve asetil CoA karboksilaz) kofaktörü biyotindir. Serbest biyotin kokarboksilazların aktif şekle dönüşmesini sağlar. Holokarboksilaz sentetaz enzimi biyotini karboksilaz enzimlerinin apoprotenlerine bağlar. Biyotinidaz enzimi de biyotinin bu proteinlerden ve barsakta diyet protenlerinden ayrılmasını sağlar. Bu enzimler veya biotinidazda yetersizlik bütün karboksilazlarda işlev bozukluğu ve organik asidemi tablosu ile sonuçlanır. Holokarboksilaz sentaz ve biyotinidaz memelilerde biyotin metabolizmasında görevli 2 enzimdir.
Vücuttaki tüm karboksilaziarın (piruvat karboksilaz, propionil CoA karboksilaz, 3-metilkrotinil CoA karboksilaz ve asetil CoA karboksilaz) kofaktörü biotindir.
I- Biotınidaz yetersizliği;
Biotinidazın eksikliğinde biotine gereksinimi olan glukoneogenez, yağ asidi sentezi ve aminoasit katabolizmasında rol oynayan karboksilaziarın fonksiyonu bozulur. OR geçiş gösterir.
Semptomların doğumdan sonra 2 hafta-2 yaş arasında ortaya çıkar. Bu hastalarda gelişme geriliği, konvülzyon, hipotoni, ataksi, deri bulguları (eritamatöz raş), işitme kaybı, optik atrofi, koma ve ölümle sonuçlanabilen ketoasidoz ve organik asidüri gözlenir. Laktik asit ve amonyak düzeyleri yükselir.
Dermatit, total alopesi, ataksik nöbetler ve immun yetersizlik bulguları vardır.
Tedavide serbest biotine yanıt iyidir.
II- Holokarboksilaz Sentetaz Yetersizliği
OR geçer. İlk haftada kusma, gelişme geriliği, asidoz ve ketoz ile başlar.
* 10 mg/kg biotin verilerek tedavi edilirler.
7- 3-Hidroksi 3-Metil Glutarik (HMG) Asidüri:
• 3-Hidroksi 3-Metil Glutaril CoA Liyaz eksikliği vardır. (Ketogenez sırasında).
• Belirtiler ilk 1 yılda ortaya çıkabilir.
• Kusma, letarji, hipotoni ile başlar. Hepatomegali vardır.
• Metabolik asidoz, hipoglisemi, nadiren hiperamonyemi vardır.
• Ketoz yoktur yada hafiftir.
• Tanı : İdrar organik asit profili.
• Tedavi : Akut dönemde asidoz düzeltilir. Karbonhidrattan zengin, protein ve yağdan kısıtlı diyet ile karnitin verilir. Ölüm kardiyomyopati'dendir.
8- Glutarik Asidemi Tip I:
• Glutaril CoA dehidrojenaz eksikliği vardır.
• Klinikte; ilerleyici MAKROSEFALİ, ilk iki yılda hipotoni distoni, diskinezi gelişir.
• Ketoasidoz, hipoglisemi, hiperamonyemi, hepatomegali, koma ve konvülziyonlar ve MR'da putamen ve kaudat nükleusta dejenerasyon, hidrosefali ve kortikal atrofi (Frontotemporal atrofi) vardır.
URE SIKLUS DEFEKTLERI VE HIPERAMONEMI
Protein metabolizması sonucu oluşan ve kullanılmayan azotlu bileşiklerin %90'ı KC'de amonyağa dönüşür ve amonyak üre siklusu ile vücuttan atılır. Bu siklus basamaklarındaki enzim defektleri hiperammonemi ile sonuçlanır (TUS Sorusu).
Bu siklusdaki enzim eksiklikleri-,
1- Karbamoil fosfat sentetaz (CPS) : Otozomal resesif
2- Ornitin transkarbamüaz (OTC) : X'e bağlı resesif (en sık görülen form)
3- Argininosüksinat sentetaz (AS) : Eksikliğinde sitrüllinemi oluşur. OR.
4- Argininosüksinat liyaz (AL) : Eksikliğinde argininosüksinik asidemi oluşur. OR.
5- Arginaz : Eksikliğinde argininemi oluşur. OR.
6- N-asetilglutamat (NAG) sentetaz


KLİNİK BULGULAR
• OTC eksikliği X-R, diğerleri otozomal resesif geçiş gösterir. OTC eksikliği en sık görülen formdur. Hiperammonemili erkek bebekte ketoasidoz olmaksızın plazmada düşük sitrülin, yüksek üriner orotat atılımı ve ailede erkek çocuklarda ölüm öyküsü OTC eksikliği tanısını doğrular.
• Üre siklusu enzim eksiklikleri geniş bir klinik spektrum gösterir. Akut neonatal şekli normal bir yenidoğanın proteinle beslenmesini takiben birkaç saat veya gün içinde ortaya çıkar.
• Arginaz eksikliğinde hiperamonyemi ve semptomlar daha hafiftir. İlerleyici spastik quodropleji ve MR ile daha geç bir dönemde çıkar.
• Belirtiler daha çok enfeksiyonlar ve proteinli gıdalardan sonra görülür ve proteinli gıdalara karşı tiksinti hissi vardır.
• Özellikle Arjinino süksinik asidemide arjinin eksikliği sonucu kırılgan saçlara (trioreksiz nodoza) ve eritematöz makulopapüler döküntülere yol açar.


Amonyak birikimi glutamat dehidrogenaz reaksiyonunu ters yönde çalıştırmaya başlar. Reaksiyonda amonyakla a-ketoglutarat birleşir ve glutamat oluşur. Bu durumda TCA'nın önemli elemanı olan a-KG azalır. Hücresel oksidasyon ve ATP üretimi azalır. Özellikle beyin gibi yüksek enerji gereksinimi olan dokular zarar görür.
Biriken amonyaklar glutamatla birleşir ve glutamin sentaz enzimi ile glutamin ortaya çıkar. Bu reaksiyonda glutamatın tüketilmesine yol açabilir. Glutamat beyinde inhibitör etkili nörotransmitter olan GABA'nın öncülüdür. Glutamatın azalması ile GABA oluşumu azalır ve eksitasyon ortaya çıkar.
TANİ
• Plazmada amonyak düzeyi yüksektir (400-2000 (jmol/lt). (Normal amonyak düzeyi YD:110 mmo/lt, sütçocuğu , 80 mmo/lt), Kanama diyatezi ve bunun sonucu olarak intrakranial kanama riski vardır.Kan üre nitrojeni düşüktür.
• CFS veya OTC yetersizliklerinde hiperamonemi yanında, hiperamonemiye bağlı olarak plazma glutamin, aspartik asit ve alanin düzeylerinde artış vardır.
• OTC yetersizliği, CFS yetersizliğinden idrarda orotik asidin belirgin artışı ile ayırt edilir.
• Bütün defektlerde Alanin ve glutamin artmıştır. Karbamoil fosfat oluşumundan sonra bir defekt varsa, orotik asit ve orotidin artar.
• Sıklıkla respiratuar/metabolik alkaloz ve orta derecede laktik asidoz saptanır.
• Organik asidemilerden en önemli farkı metabolik asidoz ve ketonürinin olmamasıdır.
• Arginaz eksikliği dışında hepsinde arginin düşüktür.
TEDAVİ
• Amonyak düzeyinin ve yapımının azaltılması amaçlanır. Kan amonyak düzeyinin düşürülmesinde akut tedavide en etkili yöntem periton dializi ve hemodializdir. Akut dönemde proteinli gıdalar tamamen kesilir, akut evre geçtikten sonra yüksek oranda esansiyel aa içeren 1-1,5 gr/kg/gün protein başlanır. Amonyak düzeyini düşürmek için sodyum benzoat (Glisin ile birleşerek hipurrik aside dönüşür), fenil asetat, fenil bütirat verilir.
- Katabolizmanın azaltılamsı için IV glükoz infüzyonu ve özellikle esansiyel aminoasitleri içeren az miktarda protein verilir. Diyete arginin eklenir. OTC ve CPS eksikliklerinde diyete sitrülin eklenebilir.


- İntestinal bakteriler tarafından(üreaz enzimi ile) amonyak yapımını azaltmak için neomisin veya oral laktuloz verilir.(laktüloz barsak bakterileri ile laktik asite çevrilir, bu da amonyak emilimini azaltır.
- Esansiyel aa'lerin alfa-keto analoglari: amonyak ile birleşerek aa'lere dönüşürler.
- AS yetersizliğinde diyete Arginin eklenmesi amonyak düzeylerini tek başına düşürür, (arginin aktive olur ve bol miktarda ornitin ve sitrülin oluşur ve argininosüksinat olarak atılır.


YAĞ ASİDİ OKSİDASYON DEFEKTLERİ




Açlık sırasında ortamda yeterli oksijen yoktur ve insülin düzeyleri düşer. Lipoliz nedeni ile yağ dokuda trigliseridler lipoprotein-lipaz ile serbest yağasitleri ve gliserole parçalanır. Gliserol glükoneogenetik sürece girerken, serbest yağasitleri mitokondride asetil CoA'ya dönüşerek enerji sağlar. Hücre içine giren yağ asidi, Açil CoA-sentaz ile açil CoA'ya dönüşür.
Uzun zincirli açil CoA'nın sitozolden mitokondrinin dış zarına girebilmesi için, karnitin palmitoil transferaz-I (CPT-I) enzimi ile esterleşmesi gerekir (kısa ve orta zincirli yağ asitleri için gerekli değil). Karnitin/açil karnitin translokaz ile mitokondrinin iç zarına giren açil karnitin CPT-II ile deesterifiye olur ve elde edilen açil CoA beta-oksidasyon zincirine girer. Beta oksidasyon süreci yağ asidi zincirinin uzunluğu ile ilgilidir ve dehidrogenazlar (LCAD= Uzun zincirli Açil CoA Dehidrojenaz, MCAD= Orta zincirli Açil CoA Dehidrojenaz, SCAD= Kısa zincirli Açil CoA Dehidrojenaz) ile başlatılır. Açil CoA iyice kısaldıktan sonra, asetil CoA'ya döner ve krebs siklusuna girerek enerji sağlar.
Karnitin döngüsü B-Oxsidasyon döngüsü Elektron transport zinciri
Eksik enzim CPT-I, CPT-II, Karnitin/ açil karnitin translokaz MCAD ETF, ETP dehidrogenaz
Hipogsilemi + + +
Keton - - -
Hiperamonyemi + + +
Metabolik asidoz - + (Hafif) + (Ağır)
Kardiyomiyopati Miyopati + +/- +
Dismorfik yüz - - +
Reye benzeri klinik + + +
İdrar bulgusu - Dikarboksilik asidüri Dikarboksilik asidüri Terli ayak kokusu

16 Karbonlu palmitik asit (n/2)-l= 7 kez beta oksidasyona girer. Sonuçta 7FADH2 ve NADH ile 8 asetil CoA oluşur. Elektron transport zincirinde 1 NADH=3ATP, 1FADH2=2ATP ve lasetilCoA=12 ATP oluşturur. Sonuçta 1 palmitik asitin beta oksidasyonu ile 131 ATP oluşur.
Not: Karnitin eksikliği tersine Karnitin Palmitoil transferaz 1 eksikliğinde kan karnitin düzeyleri artmıştır ve sekonder karnitin replasmanına gerek yoktur.
LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI
Lizozomlar stoplazma içinde tek zarlı organellerdir. İçerdikleri enzimlerle mukopolisakkarid (glikozaminoglikan), sfingolipit ve glikoprotein gibi kompleks moleküllerin yıkımını sağlarlar. Lizozomai enzim eksikliklerinde bu kompleks moleküller birikerek lizozomları büyütürler. Lizozomal depo hastalıkları daha çok SSS (ilerleyici psikomotor gerilik), iskelet sistemi (dizostozis multipleks), ve iç organları (HSM) tutarlar. Madde birikimi prenatal dönemde başlamasına rağmen klinik bulgular genellikle süt çocukluğu ve daha geç yaşlarda başlar. Lizozomal depo hastalıkları (LDH), lizozomlarda biriken kompleks molekülün tipine göre sınıflandırılır (MPS, Glikosfingolipidoz (GSL), glikoproteinoz (GP).
A- MUKOPOLİSAKKARİDOZLAR
• Kıkırdak, kemik, kornea, deri-damar çeperi ve bağ dokularının yapısal elemanı olan Mukopolisakkaridleri (glikozaminoglikanlar) lizozomal enzim eksiklikleri sonucu yıkılamaz ve lizozomlarda birikir. Dermatan sülfat, heparan sülfat veya keratan sülfat, kondroitin sülfat katabolizması bozulur.
• Doğumda normal görünen çocukta, süt çocukluğu döneminde gelişme geriliği, kaba yüz görünümü, makrosefali, makroglossi, karın şişliği, iskelet deformiteleri (dizostozis multipleks) ve hepatosplenomegali ile klinik tablo belirginleşir.
• Kemik değişiklikleri mukopolisakkaridozların önemli bir bulgusunu oluşturur.
• Merkezi sinir sisteminin tutulması ilerleyici zeka geriliğine yol açabilir (özellikle Hurler, Hunter ve Sanflippo da görülür, en ağır MR sanfilippo da olur).
Kardiyovasküler sistem (AY, MY), karaciğer, dalak, tendonlar, eklemler ve deride birikim olur.
• Depo hastalığı şeklinde karşımıza çıkan bir çok lizozomal hastalıkda periferik kan yaymasında mononükleer hücrelerde Alder-Reilly Cisimcikleri diye adlandırılan metakromatik granulasyon gözlenir.
• Mukopolisakkaridozlar X-linked kalıtılan MPS II (Hunter) hariç otozomal resesif geçiş gösterir.
• MR Tip-I S ve IV de olmaz.
• Sağırlık Tip-I S ve VI da olmaz.
• Kaba yüz görünümü Tip-IV de olmaz.
• Tip-III de kalp tutulumu yoktur.
• Tip-I S ve IV de HSM hafiftir.
• Kesin tanı fibroblast, lökosit ve serumda enzim eksikliğinin gösterilmesi ile olur.
• Etkin bir tedavileri yoktur (Scheie sendromundaki enzim replasman tedavisi hariç), Kİ transplantasyonuna cevap kısmidir.
• MPS ların prenatal tanısı mümkündür (amniosentez ve korion villus biyopsisi).
• KKY mortalité ve morbiliteyi etkileyen en önemli faktördür.
• Hastalarda tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonu ve kr. Rinit sıktır.


Mukopolisakkaridozlar
Hürler Tip-I Hunter Tip-ll Sanfilippo Tip-lll Morquio Tip-IV Moroteaux Lamy Tip-VI
Genetik geçiş OR XR OR OR OR
Enzim L-
iduronidaz Sülfodüronat sülfataz Sülfamidaz N-Asetü-gal-6-S (Tip-A)
fr-Galaktozidaz (Tip-B) Aril sülfataz-B
Biriken madde HS, DS HS, DS HS KS, Keratan S DS, KS
MR ++ ++ + + + + - +
Kaba yüz ++ ++ + +

tutulumu/ HSM ++ ++ - +
Kemik ++ ++ + ++++ +
Kornea bulanıklığı ++ - + ++
Kalp
tutulumu (AY, MY) + + - + +
Sağırlık + + + + -
Boy kısalığı + +++ + +

1B- GLİKOPROTEİNAZLAR
Glikoproteinazlar
Hastalık Enzim Defekti Klinik ve Laboratuar Özellikleri
Mannosidoz Alfa- mannosidaz OR geçiş gösterir. Şiddetli mental retardasyon, kaba yüz, boy kısalığı, iskelet değişiklikleri, HSM ve eklemlerde hiperlaksite görülür, duyma kaybı da sık görülür, idrarda anormal oligosakkaritler saptanır.
Fukosidoz Alfa- Fukosidaz OR geçiş gösterir, kaba yüz, iskelet değişiklikleri, HSM ve bazı vakalarda anjiokeratoma korporis diffuzum görülür. İdrarda anormal oligosakkaritler saptanır.
l-cell hastalığı (Mukolipidoz Tip II) N-
asetilglu kozamı nil Fosfoltransferaz OR geçiş gösterir. Şiddetli ve hafif formları vardır, ileri derecede boy kısalığı, mental retardasyon, erken dönemde kaba yüz görünümü ve eklemlerde sertlik görülür. Kornea normaldir, serumda lizozomal enzimler artmıştır.
Sialidozis N-asetil
nöraminidaz
(sialidaz) OR geçiş gösterir. Mental retardasyon, kaba yüz, iskelet displazileri, myoklonik konvulsiyonlar ve makülada "Japon bayrağı" görünümü vardır, idrarda anormal sialil oligosak-karitler saptanır.

C- GLİKOSFİNGOLİPİDOZLAR (GSL)
Glikosfingolipitler seramid (sfingozin+uzun zincirli yağ asidi) ile bir ya da daha fazla şeker radikalinin oluşturduğu kompleks membran lipitleridir. Şeker radikali glikoz veya galaktoz dur.. GSL ler fosfolipitler gibi vücuttaki bütün membranların esas yapısını oluşturur. Gangliozid ganglion hücrelerinde, serebrozid ve serebrozid sülfatid miyelin kılıfında, globozid hücre zarlarında ve diğer hücre organellerinde bulunur. Sfingozinden sentezlenen bu 4 sfingolipit, lizozomal enzimler ile yıkılarak birikmeleri önlenir. Eğer lizozomal enzimlerde (spesifik hidrolazlar) bir defekt varsa lipit depo hastalıkları oluşur. GM-1 ve GM-2 gangliozidler lizozomal hastalıklarda en çok tutulan gangliozidlerdir.
• Eğer sfingolipit (SL) sadece periferde depolanıp, SSS tutulmamışsa, Hasta HSM kliniği ile gelir (Gaucher).
• Eğer SL depolanımt SSS de ise, MR ve nörolojik bulgular ön plandadır HSM olmaz (Tay-Sachs).
• Hem SSS, hem de periferik dokuda tutulum varsa, MR yanında HSM de vardır (Nieman- Pick).
• Bu hastalıklarda ölüm tekrarlayan akciğer enfeksiyonları nedeni ile olur.
• En sık rastlanan bulgular psikomotor gelişim geriliği, körlük, sağırlık, tonus değişiklikleri ve konvülsiyonlardır.
• Fabrıj hastalığı dışındakiler (X'e bağlı resesif) OR geçer.
• Kesin tanıları lökosit ve Deri fibroblastlarında eksik enzimin gösterilmesi ile konur ve kesin tedavileri yoktur. SSS tutulumu olmayanlarda Kİ nakli başarılı olabilmektedir, prenatal tanı mümkündür.
Makülada Kiraz Kırmızı Beneklenme (Cherry Red Spot) İle Giden Lipidozlar
Hastalık Enzim defekti Organ tutulumu
Tay-Sachs Beta heksosaminidaz A Organomegali yok
Sandhoff Beta heksosaminidaz A ve B HSM
Niemann-Pick Sfingomyelinaz HSM
GM1 gangliosidoz Beta galaktosidaz HSM
Mukolipidozis 1 Sialidaz (Nöraminidaz) HSM

Glikosfingolipidozlar


GM-1 Gangliosidozis
- OR, B-Galaktosidaz eksik
- KC'de keratan sülfat birikir.
- MR, Dizostozis multipleks
- Kabayüz, büyük dil, kardiyomegali,
- HSM, Makulada kiraz lekesi
- Hipotiroidi ve Hürler send ile karışır. Tay-Sachs (GM-2 Gangliosidoz)
- OR,
- Hegsosaminidaz -a- eksik
- SSS'de GM-2 Gangliosid birikir.
- Ciddi MR (gri cevher)
- Makulada kiraz lekesi
- HSM yok
- ilk bulgu;hipotoni ve sese aşırı reaksiyon Nieman-Pick
- OR, Sfingomiyelinaz eksik
- SSS ve RES'de Sfingomiyelin ve kolesterol birikir.
- MR (gri cevher)
- HSM, pansitopeni, makulada kiraz lekesi,
- Serum lipitleri normaldir. Wolman Hastalığı
- Enzimi asit kolesteril hidrolaz (asit lipaz)
- Kronik ishal progresif HSM
- Sürrenal bezde kalsifikasyon, Sürrenal yetmezlik
- Kemik iliğinde köpük hücreleri
- Kesin tanı: enzim eksikliğinin gösterilmesi Gaucher Hastatığı
- En sık görülen tip. OR. B-Glukosidaz eksik
- RES'de Glukozil seramid birikir.
- Körlük ve sağırlık yok (SSS tutulmaz)
- HSM, pansitopeni, femur başı aseptik nekrozu, ağrılı kemik lezyonları
- Tedavide glukoserebrosidaz enzim replasmanı kullanılır.
Fabry
- XR, a-Galaktosidaz - eksik
- Trihegsozilseramid birikir.
- Ekstremitelerde ağrılı krizler, anjiokeratomlar, proteinüri.
- Ölüm böbrek yetmezliğinden olur. Krabbe (Goloboid hücre lökodistrofisi)
- B-Galaktosidaz eksik.
- SSS'de beyaz cevher tutulur. MR, körlük, spastisite, periferik nöropati atakları
- HSM yok
- Total lipitler düşüktür. Farber
- Eksik enzim; seramidaz
- OR, Lipogranülomatozis, seramid birikir,
- 3-4 aylıktan itibaren ses kısıklığı, derialtı nodüller ve Artropati (klasik triad)
- Romatoid artirite benzer eklem deformiteleri, HSM.
- Nörodejenerasyon, büyüme geriliiği
- AC birikimi ve solunum yetersizliği Metakromatik Lökodistrofi (MLD)
- OR
- Eksik enzim: Aril sülfataz A
- 1-2 yaşından sonra başlar
- MR'da beyaz madde dejenerasyonu
- Motor fonksiyonların kaybı
- MR, ataksi, konuşma kaybı
- Progresif spastik quadriparezi
- Sinir ileti hızında uzama
- BOS protein artışı


PEROKSİZOMAL HASTALIKLAR
Peroksizomlar tüm dokularda bulunan küçük organellerdir. Vücutta 35'i aşkın anabolik ve katabolik işlevleri vardır.
Peroksizomların en önemli görevleri ve bozuklukta oluşabilecek laboratuar bulguları şunlardır;
• Çok uzun zincirli yağ asidlerinin (VLCFA) oksidasyonu bozulur ve plazma VLCFA düzeyleri artar.
• Plazmalojen sentezi bozulur ve plazma seviyesi düşer
• Fitanik asid oksidasyonu bozulur ve plazma seviyesi artar.
• Safra asidi sentezi ve konjugasyonu bozulur ve safra asid ara ürünleri artar
• L-pipekolik asid oksidasyonunda bozulma ve plazma seviyesinde artma olur.
• İdrar dikarboksilik asid sekresyonu artar.
Hastalıkların genetik aktarımına bakıldığında K-Linked adrenolökodistrofi dışında hepsi otozomal resesiftir.


PATOLOJİ
Hastalıklarda biriken metabolitler nöronal migrasyonu bozar, karaciğerde mikronodüler siroz, renal kistler, kondrodisplazi punktata, korneal infiltrasyonlar, retinopati, katarakt, konjenital kalp hastalığı ve dismorfik yüz görünümüne yol açabilir.
SINIFLANDIRMA
Hastalık 2 önemli grupta toplanmaktadır.
f- Peroksizom biyogenezinde bozukluklar
• Zellweger sendromu
• Neonatal adrenolökodistrofi
• İnfantil refsum hastalığı
• Rhizomelik kondrodisplazi punktata
2- Peroksizomal tek enzim defektine bağlı hastalıklar
• X-linked adrenolökodistrofi
• Klasik Refsum hastalığı
• Mevalonik asidüri
• Hiperokzalüri tip 1
Peroksizomal hastalıklar


1- ZELLWEGER SENDROMU (SEREBROHEPATORENAL SENDROM):
• Tipik mongoloid yüz görünümü ve Down stigmatları vardır (palpebral fissür, epikantal katlantı, burun kökü basıklığı)
• Ciddi neonatal hipotoni ve dirençli konvülziyonlar (myoklonik)
• Göz anormallikleri (katarakt, glokom, korneal matlaşma, Brushfield lekeleri, pigmenter retinopati, nistagmus)
• Makrosefali
• Postnatal büyüme gelişme geriliği Tanı: Serum VLCFA düzeyi yüksekliği
2- RHİZOMELİK KONDRODİSPLAZİ PUNKTATA (RCDP):
• Rizomelik orantısız boy kısalığı
• Radyolojik olarak proksimal kemiklerin metafizer bölgelerinde noktasal (punktat) ossifîkasyonlar
• Katarakt (%72)
• Mental retardasyon
• iktiyozifom eritrodermiler
• Kilo, boy ve baş çevresi < 3. persantil Tanı: VLCFA düzeylerinin normal olması bu peroksizomal hastalığı diğerlerinden ayırt eden en önemli laboratuar bulgusudur.
3- KLASİK REFSUM HASTALİĞİ:
• Fitanoil koenzim A oksidaz eksikliğine bağlı olarak gelişen ve OR kalıtılan bir hastalıktır.
• Klasik bulguları retinitis pigmentoza ve gece körlüğü, iktiyoz, periferik nöropati ve ataksidir.
• Adölesan ve erişkin döneme kadar bulgu vermeyebilir.
• Bazen kardiyak aritmiler tabloya eşlik eder.
• İnfantil Refsum hastalığının aksine mental gelişim NORMALDİR.
Tanı: Serum FİTANİK ASİT ARTIŞI ve pristanik asid azalışı tanısaldır.Erken tanı alması önemlidir, çünkü tedavide fitanik asid kistti diyet bulguları geri döndürebilir.
4- X-UNKED ADRENOLÖKODİSTROFİ:
• Peroksizomal Lignoseroil - Co A Ligaz eksiktir ve hegzakozanoik asid (C: 26)birikir.
• Yaşamın ilk 3-4 yılı asemptomatiktir.
• 4-8 yaş arasında bulgu verir ve en sık başlangıç bulgusu hiperaktivite ile okul perfomansındaki bozulmadır. Görme ve işitme bozukluğu, ataksi, konvülziyon ve strabismus diğer bulgulardır. ACTH sitümülasyonuna yetersiz kortizol cevabı hastaların %85'inde vardır.
Tanı: En spesifik ve en önemli laboratuar bulgusu serum, eritrosit ve doku kültürlerinde VLCFA düzeylerinin artmış olmasıdır.
• Kranial MRI'da ; simetrik periventriküler beyaz cevher dejenerasyonu görülür.
Tedavi: Glukokortikosteroidler, Kemik iliği transplantasyonu (en iyi tedavi), Lorenzo yağı **** interferon Beta ve immünsüpresifler etkili değildir.
KARBONHİDRAT METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI
Bozukluklar Temel Defekt Klinik Prezentasyon ve Yorum
Karaciğer glikojenoziarı
la/Von Gierke Glukoz-6-fosfataz Büyüme geriliği, HM, ağır hipolisemi, yüksek kan laktat, kolestrol, trigliserit, ve ürik asit düzeyleri
lb Glukoz-6-fosfat Tipla ile aynı+nötropeni ve nötrofil fonk.
translokaz bozukluğu
lll/Cori veya forbes Amilo 1,6 glukosidaz; debrancher (kc ve kas) HM, büyüme geriliği, kas güçsüzlüğü, hipoglisemi, hiperlipidemi, hiperlipidemi, yüksek ALT, AST; yaşla düzelir.
IV/Andersen Branching enzim Gelişme geriliği, hipotoni, HSM, progresif siroz yüksek ALT, AST; 5 yaştan önce ölüm
VI/Hers Karaciğer fosforilaz HM, hafif hipoglisemi; nadir benign glikojenoz
IX Fosforilaz kinaz eksikliği HM, hafif hipoglisemi; sık benign glikojenoz
0 Glikojen sentetaz eksikliği Sabah yorgunluğu, açlık, hipoglisemisi ve ketoz
Fanconi-Bickel sendromu XI Glukoz transporter-2 Gelişme geriliği, rikets, hepatorenomegali, proksimal renal tubül disfonksiyonu (FANCONİ SENDROMU); bozuk ve galak.kullanımı
Kas glikojenoziarı |
ll/Pompe Asit maltaz (à-glukosidaz) Kardiyomegali, hipotoni, HM; ilk 2 yılda ölüm
V/Mc Ardle Myofosforilaz Egzersiz intoleransı, kas krampları
VII Tauri Fosfofruktokinaz Tip V gibi + Hemoliz
Fosfogliserat kinaz eksikliği Tip V gibi
Fosfogliserat mutaz eksikliği Tip V gibi
Laktat dehidrogenaz eksikliği Tip V gibi
Galaktoz bozuklukları |
Transferaz eksikliği olan Galaktoz-1-fosfat üridil Kusma, HM; katarakt, aminoasidüri, gelişme
galaktozemi transferaz geriliği
Galaktokinaz eksikliği Katarakt
Jeneralize üridil difosfat gal.4-epimeraz eksikliği Galaktozemi bulguları+hipotoni, sağırlık
Fruktoz bozukluktan |
Esansiyel fruktozüri Fruktokinaz idrarda redüktan madde; benign
Herditer fruktoz Fruktoz 1 - fosfat aldolaz Akut: kusma, terleme, letarji
intoleransı Kronik: gelişme geriliği, hepatik yetmezlik
1 Glukoneogenez bozuklukları |
Fruktozl ,6-difosfataz eksikliği Epidozik hipoglisemi, apne, asidoz; iyi prognoz
Fosfoenolpirüvat karboksikinaz eksikliği Hipoglisemi, HM, hipotoni, gelişme geriliği
1 Pirüvat metabolizması bozuklukları |
Piruvat dehidrogenaz kompleks defekti Ağır fatal neonatal-hafif geç başlangıç; laktik asidoz psikomotor retardasyon, gelişme geriliği
Prüvat karboksilaz eksikliği ___ Yukarıdaki ile aynı




I- GLİKOJEN METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI
*En sık görülen glikojen depo hastalığı tip 3 (Cori-Forbes)'dür.
Tip 0 (Glikojen Sentetaz Eksikliği):
Glikojen sentetaz enzimi karaciğerde eksik olup, kas ve kan hücrelerinde normaldir. Hayatın ilk yılında açlığı takiben hipoglisemik konvülsiyonlarla kendisini gösterir. Hepatomegali yoktur.
Tip la (Von Gierke Hastalığı):
Karaciğer, böbrek ve barsakta glukoz-6-fosfataz aktivitesi yetersizdir. Glukoz-6-fosfataz karaciğerde glikojenoliz ve glikoneogenez yoluyla glukoz yapımında son enzimatik basamaktır. Eksikliğinde glukoz-6-fosfat glukoza dönüşemeyerek dokularda birikir, kan glukoz düzeyi düşer.
Glikoza dönüşemeyen glikoz-6-fosfat bir yandan pürinlere ve ürik aside, diğer yandan pirüvat üzerinden laktata ve trigliserid ile kolesterol sentezinde başlıca sübstrat olan asetil koenzim A'ya dönüşür. Hipoglisemiyi kompanse etmek için lipoliz artar ve yağ asitleri artar. Xantoma, lipemi retinalis oluşur. Artmış ürik asit sentezi ve azalmış renal ürat klirensi sonucu hiperürisemi oluşur.
Klinik tablo yenidoğan döneminde hepatomegali, laktik asidoz, hipoglisemik konvülsiyonlar ve solunum güçlüğü ile ortaya çıkar. Belirtiler birinci yaşın sonuna doğru belirginleşir.
> Taş bebek yüzü
> Karın şişliği
> Massif hepatomegali
> Büyüme geriliği
> Bu hastalar, trombosit adezyon ve agregasyonu bozulduğundan kanamaya
eğimlidir.
> T ip I ada eksik olan glukoz-b-fosfataz enzimi kaslarda bulunmadığından Tip la da kaslar etkilenmezler.
> Hastalarda hiperürisemi sonucu gut ortaya çıkabilir. Ağır hiperlipidemiye bağlı olarak ksantomlar oluşabilir.
> Çocukluk döneminde renal tubuler disfonksiyon ve hiperkalsiüri olabilir. Erişkinlerde fokal segmental glomerüloskleroz ve interstisyel nefroz şeklinde ilerleyici böbrek hasarı gelişebilir.
> Kronik laktik asidoz nedeniyle negatif kalsiyum dengesi osteoporoza neden olur.
> Bu hastalarda hepatik adenom ve HCC (hepatosellüler karsinom) gelişme riski yüksektir.
Tanı;
• Hipoglisemi
• Yüksek kolesterol ve trigliserid düzeyi
• Kan laktatınm, yağ asitlerinin ve alanin düzeylerinin yüksek olması
• Hiperürisemi
• İntravenöz glukagondan sonra kan glukozunda artma olmaz. Laktat düzeyi
ise artar.
• Açlıkta glukoz verildiğinde kan şekeri artarken yüksek olan bazal laktat değerinin azalması tipiktir.


Hastalarda glukoz veya glukoz polimerleri ile sık beslenme önerilir. Bu amaçla glikoz, maltoz veya kısmen hidrolize nişasta solüsyonları kullanılabilir. Ayrıca gün boyu yüksek karbonhidratlı besinlerle sık beslenme önerilir. Hasta 2-3 yaşına geldiğinde çiğ mısır nişastası 6 saatlik aralar ile 1.75 g/kg dozda diyete eklenir. Diyet proteinden zengin olmalıdır. Profilaktik allopürinol verilebilir.
Tip lb: Bu tipte ek olarak nötropeniye eğilim olduğu için enfeksiyonlar sık görülür. Tip II (Pompe Hastalığı):
Alfa-l, 4-glukozidaz enzimi eksiktir. Lizozomal enzim eksikliğine bağlı tek glikojen depo hastalığıdır. Bu enzim normalde hem 1,6 hem de 1,4 bağlantılarını glikojen glukoza dönüşümünü sağlayan lizozomal bir enzimdir. Bu enzim eksikliğinde glikojenin yıkımında diğer enzimler normal olduğundan, hipoglisemi oluşmaz, karbonhidrat ve lipit metabolizması ile diğer anomaliler görülmez. Mental retardasyon yoktur.
• Enzim eksikliğinden en fazla etkilenen dokular karaciğer, kas ve kalp dokusudur.
• Zamanla kalp büyür, hipertrofik kardiyomyopati gelişir. EKG'de dev QRS dalgası ve P-R kısalması önemlidir.
• Bebeklerin çoğu aspirasyon pnömonisi, solunum kaslarında yetersizlik ve kalp yetmezliği ile ilk yılda kaybedilir.
** Kan glukozu normaldir.
Tip III (Cori hastalığı):
Bu tipte dallanmayı kırıcı (amilol-6-glukozidaz) enzim eksiktir. Taş bebek yüzü, hepatomegali, büyüme geriliği, kanama bozuklukları, ksantomlar başlıca bulgulardır.
EKG bozuklukları ve orta derecede kardiomegali sıktır. Başlangıçta diyare de sık bir bulgudur.
• Tip la (Von Gierke) den farkları;
- KC'de inflamatuar değişiklik ve nadiren siroz
- Kardiyomyopati olabilir.
- Laktik asit ve ürik asit düzeyleri genellikle normaldir.
Tip IV (Dallandıran enzim eksikliği) Andersen hastalığı;
Amilo 1,4-1,6 transglikozidaz enzimi eksiktir. Amilopektinozis olarak da bilinir. En nadir görülen formdur. Doğumda normaldir ancak kısa sürede hepatomegali, gelişme geriliği ve splenomegali gelişir. Biriken madde amilopektine benzer ve dokuda yabancı cisim reaksiyonuna neden olarak Siroz ve portal hipertansiyona neden olur ve 2 yıl içinde ölüm oluşur. Tedavisi yoktur.
**Siroz gelişiminin en önemli olduğu glikojen depo hastalığıdır.
Tip V (McArdle) ve Tip-VIl (Tauri):
Her 2 hastalıkta iskelet kasını ilgilendirir ve Tip-V de Kas fosforilazı, Tip-VII de kas fosfofruktokinazı eksikliği vardır. Karaciğer ve düz kaslarda enzim aktivitesi normaldir.
Kaslardaki enzim enerji kaynağı olarak kullanılamaz, kas glikojen konsantrasyonu artmıştır.
• İlk belirti çabuk yorulma şikayetidir. Daha sonra hastalığın tipik belirtileri olan egzersiz sırasında ortaya çıkan kas krampları görülür. Egzersiz sırasında artan ATP ihtiyacı glikojenolizden sağlanır, her 2 hastalıkta da defekt glikolitik yoldadır ve egzersiz ile kas ve kan laktatı artmaz. Hastalarda myoglobunüri vardır.


• Egzersizden sonra serum transaminaz, aldolaz ve CPK düzeyleri artmıştır.
• Tip-VII de eritrosit fosfofruktokinazı da azaldığından hemolitik anemi sık görülür.
• Bu klinik tablo karnitin Palmitil Transferaz (CPT) eksikliğinde de görülür.
• Tip V (McArdle) erişkinlerde en sık görülen glikojen depo hastalığıdır.
Etkin tedavisi yoktur. Hastaların ağır aktivite yapmaması önerilir.
TİP-VIII:
Hepatik fosforilazın aktivasyonunda bir bozukluk vardır. Doğumdan hemen sonra HM ve ilerleyici SSS dejenerasyonu ile karekterizedir. Glikoz hemostazı normaldir.
TABLO: GLİKOJEN DEPO HASTALIKLARI
Tip Etkilenen Enzim Özellikleri
1 Glukoz 6-fosfataz (von Gierke hastalığı) Karaciğer ve renal tübül hücreleri glikojenle doludur. Hipoglisemi, laktik asidemi, hiperürisemi, ketozis, hiperlipemi, taş bebek yüzü görünümü
II Lizozomal alfa-glukozidaz (Pompe hastalığı) Fatal, lizozomlarda glikojen birikimi, kalp yetmezliği
III Amilo 1,6-glukozidaz (dal koparıcı) (Forbes veya Cori hastalığı) Dallı polisakkarid birikimi
IV Amilo 4,6-transglukozidaz (dallandırıcı enzim) (Andersen hastalığı) Az dallı polisakkarid birikimi, ilk yılda kalp veya karaciğer yetmezliğine bağlı ölüm
V Kas glikojen fosforilaz (McArdle hastalığı) Egzersiz toleransında azalma, kas glikojen miktarında artma, egzersiz sonrası kan laktatında azalma
VI Karaciğer glikojen fosforilaz (Hers hastalığı) Karaciğer glikojen miktarında artma, hipoglisemi
VII Kas-eritrosit fosfofruktokinaz (Tarui hastalığı) Tip V gibi, ayrıca hemolitik anemi
VIII Fosforilaz kinaz Tip VI gibi

II- GALAKTOZ METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI
Süt şekerleri laktoz - glikoz + galaktoz dur. Galaktoz hem enerji kaynağı olarak, hem glikoprotein, giikolipid ve mukopolisakkarid gibi galaktoz içeren hücre komponentlerin sentezi için kullanılır. Galaktozun önemli bir kısmı enzimatik reaksiyonlar sonucu glukoza dönüşür ve enerji sağlar. Bu reaksiyonlaın yer aldığı en önemli organ karaciğerdir.
• Galaktokinaz ve üridil transferazın eksikliği vücutta galaktoz birikimine neden olur ve galaktozun alınmasıyla birlikte klinik belirtiler ortaya çıkar. Epimeraz eksikliğinde ise galaktoz yalnızca eritrositlerde birikir ve klinik belirtilere yol açmaz. Hepsi OR geçer.
1) Galaktokinaz Eksikliği:
Bu enzim eksikliğinde tek bulgu kataraktır. Galaktoz lens içinde aldoz-redüktaz enzimi etkisi ile galaktitole dönüşür ve katarakt oluşur. Diğer çok nadir görülen bir komplikasyon da beyinde artan galaktitolün yarattığı osmotik etki ile gelişen psedotümör serebridir.


2) Klasik Galaktozemi:
Galaktoz-l-fosfat üridil transferaz enziminin eksikliği galaktoz metabolizmasının en sık hastalığıdır. Galaktoz, galaktoz- 1-fosfattan öteye metabolize olamaz ve fosfat esterleri şeklinde dokulara birikir (KC, böbrek ve beyin için toksiktir). Lens üzerine toksik etki galaktitol birikimiyle oluşan osmotik şişmeye bağlıdır.
Bebek normal doğar, sütle beslenmeye başladıktan 3-4 gün sonra belirtiler ortaya çıkar. Kusma, ishal, sarılık, beslenme güçlüğü, tartı alamama, hepatomegali, asit, katarakt, irritabilité, hipoglisemik konvülzyonlar, zeka geriliği başlıca bulgulardır.
• 1 ntrakranial basınç artışı ve serebral ödem ilk bulgu olabilir. Sıklıkla letarji ve belirgin hipotoni olur.
• Tanı almamış, tedavi başlanmamış hastalarda karaciğer, böbrek ve beyin hasarı irreverzibledir. Hemoliz ve pıhtılaşma faktörlerinin eksikliğine bağlı olarak anemi ve purpura ortaya çıkabilir, lökositlerin bakterisidal aktivitesinin baskılanmasına bağlı E.Coli sepsisi ve fulminan gidiş sıktır.
• Böbrek tübülüs hücrelerinde birikim nedeniyle Fankoni Sendromuna neden olur.
• Infertiliteye neden olan yegane metabolik hastalıktır. Laboratuar Bulguları:
Galaktoz redükleyici bir şeker olduğundan fehling. Benedict solüsyonları ve klinitest tabletleri ile redükleyici madde saptanabilir. Redüktan madde şeker kromatografisi ile tanımlanır.
• Eritrositlerde galaktoz-l-fosfatın ölçümü tanı ve izlemede yararlıdır. Enzim kusuru eritrositlerde gösterilebilir. Amnios hücre kültüründe transferaz enzimi aktivitesi saptanması ile antenatal tanı sağlanabilir.
• Karaciğer fonksiyon testleri bozulmuştur. Hipoglisemi, pıhtılaşma faktörleri azalmıştır, hiperkloremik metabolik asidoz, albuminüri görülür.
• Böbrek harabiyetine bağlı proteinüri, aminoasidüri ve glukozüri görülebilir.
Diyetten galaktozun uzaklaştırılmasıdır. Laktozsuz diyet ile kusma, ishal, sarılık, proteinüri, aminoasidüri birkaç günde kaybolur. Karaciğer, beyin ve gözdeki zararlar kısmen geriler. Erken tanı katarakt ve siroz gelişimini önleyebilir. Galaktozsuz diyet puberteden sonraya kadar verilir. Bazı hastalarda başarılı diyet tedavisine rağmen ilerleyici nitelikte MR, ataksi, büyüme geriliği ve kız çocuklarda amenore görülür. Bunun muhtemel nedeni UDP-glükozdan endojen galaktoz oluşumudur.
KATARAKT, UZAMIŞ SARILIK, HİPOGLİSEMİ Galaktozemi
3) Epimeraz Eksikliği:
* Jeneralize epimeraz eksikliği olan olgular ise klasik galaktozemi gibi bulgular verir.
Ill- FRUKTOZ METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI
Serbest früktoz meyve, sebze ve balın ana maddesidir. Esas olarak karaciğer ve daha az oranda barsak ve böbreklerde metabolize olur. früktoz metabolizmasında başlıca yol; Früktozun früktokinaz enzimi ile früktoz-l-fosfata, bunun da früktoz-1-fosfat aldolaz etkisiyle gliseraldehid ve dehidroksiaseton fosfata dönüşmesidir. Daha sonra bu triozlar ya prüvata dönüşerek sitrik asid siklusuna, ya da glikoz veya glikojene dönüşür. Früktoz metabolizma hastalıkları OR geçer.
1) Esansiyel (Benign) Fruktozüri:
Otomozal resesif geçişli, früktokinaz eksikliği ile ortaya çıkan nadir hastalıktır. Enzim eksikliği esas olarak karaciğer ve ek olarak barsak ve böbrek korteksindedir. Klinik bulguya neden olmaz (biriken fruktozun %90't yağ dokusunda fruktoz-6-fosfat ile metabolize olur), idrarda redüktan madde pozitifliği ve şeker kromatografisi ile tanımlanır. Tedavi gereksizdir.
2) Herediter Früktoz İntoleransı:
Früktoz 1-P Aldolaz (Fruktaldolaz=Aldolaz B) eksikliğine bağlı otozomal resesif geçişli hastalıktır. Früktoz içeren besinlerin alınması ile triozlara dönüşemeyen früktoz-1- Fosfatın dokularda birikimi karaciğer ve böbrekte toksik etkiye neden olur. hepatositlerde biriken früktoz-1-fosfatın glikojenoliz ve glukoneogenez için enzim aktivitelerini inhibe etmesi glukagona yanıtsız hipoglisemiye neden olur. Diğer taraftan böbreklerde biriken früktoz-1 - fosfat nedeniyle proksimal tubulus fonksiyonları da bozulur.
Klinik bulgular früktoz içeren besinlerin alınımını izleyerek akut hipoglisemi ile ortaya çıkar. Özellikle ek gıdaların başlandığı 4-5. Aydan itibaren klinik semptomlar ortaya çıkar. Uzun dönemde kusma, tartı kaybı, büyüme geriliği, metabolik asidoz, HSM, sarılık, asit, siroz, ödem ve kanamalar ile konvülziyon, koma gelişebilir.
Tanı;
Früktozüri, hipoglisemi, hipofosfatemi, hiperürisemi, hiperbiluribinemi, transaminazlarda artış, hipoalbuminemi, pıhtılaşma faktörlerinde azalma, proteinüri, aminoasidüri vardır.
Tanıda intravenöz früktoz tolerans testi yapılabilir. Akut ağır atak gelişmesi nedeni ile oral früktoz tolerans testi kontrendikedir.
T anı idrarda redükleyici maddelerin bulunmasına dayanır. Karaciğer ve böbrek biyopsisinde enzim eksikliğinin saptanması kesin tanıya götürür.
Früktoz, sükroz, sorbitol içeren besinlerin diyetten çıkarılmasıdır. Taze donmuş plazma ve kan değişimi koagülasyon bozukluklarını düzeltir. Kc transplantasyonu önerilebilir.
3) Früktoz-1, 6-Difosfataz Eksikliği:
Früktoz-l, 6-difosfataz eksikliği karaciğer, böbrek ve jejenumdadır. Kas Früktoz-1,6 difosfatazı farklı gen tarafından kontrol edilir. Karaciğerde bulunan ve glukoneogenezde rol alan dört enzimden birisidir. Eksikliğinde glukoneogenez inhibe olur fakat glikojenoliz bozulmamıştır. Uzamış açlıkta hipoglisemi görülmesi herediter früktoz intoleransından ayrılan bulgusudur. Früktoz azaltılır ama diyetten çıkarılmaz.
FANCONİ SENDROMU
Proksimal tubulusde generalize transport disfonksiyonu sonucu ortaya çıkar. İdrarda aşırı miktarda aminoasidüri, fosfatüri, glukozüri, fıiperkalsiüri, fıipostenüri, proteinüri ve bikarbonatüri karakterizedir. Ek olarak magnezyum, ürik asit ve diğer organik asitlerle, düşük molekül ağırlıklı tübüler proteinler, sodyum, potasyum ve su kaybı da olur.
Nedenleri:
1. Nefropatik sistinozis (çocuklarda en sık nedendir)
2. Metabolik hastalıklar (galaktozemi, von-Gierke, tirozinemi Tip-I, wilson)
3. Lowe sendromu (Okülo serebral distrofi): X'e bağlı geçiş gösterir, iskelet lezyonları, rikets ve ciddi osteoporoz, gözde buftalmi, glokom, katarakt ve körlük, santral sinir sistemi bozukluğu; ciddi kas hipotonisi ve belirgin mental retardasyon vardır.
4. Herediter Früktoz ıntoleransı
5. Idiyopatik Fanconi Sendromu
Idiyopatik Fanconi sendromunda çoğu vakalar sporadik gelinir. Daha çok erişkin yaşta bulgu verir. Tanıdan sonra 10-30 yıl içinde kronik böbrek yetmezliği gelişir.
6. Toksik ajanlar
Kurşun, civa, kadmiyum ve kullanma süresi geçmiş tetrasiklin kullanımı, ağır yanıklar, ağır malnütrisyon ve hiperparatroidi.
Diffüz hepatosellüler hasara neden olan metabolik hastalıklar
• Galaktozemi
• Früktoz intöleransı
• Tirozinemi Tip-I
• Alfa-1 antitripsin eksikliği
• Wilson hastalığı
• Yenidoğanda solunum zincir hastalıkları
KEMİK METABOLİZMA BOZUKLUKLARI
D VİTAMİNİ METABOLİZMASI
1,25 (OH)2 Vit D:
Ca ve fosfor (P04) serum konsantrasyonu düşünce artar.
• Ca ve P04 intestinal emilimini artırır
• Barsaktan Mg emilimini artırır.
• Ca ve P04 kemikten mobilizasyonunu artırır.


24,25 (OH)2 Vit D:
• Ca ve P04 serum konsantrasyonu yükselince artar.
• Ca ve P04 osteoid dokuda çökmesini sağlar.
25 (OH)2 Vît D:
Kandaki 25 (OH) düzeyi insandaki vit. D durumunu en iyi yansıtan parametredir.


RİKETS (RAŞİTİZM)
Hücre dışı sıvıda kalsiyum ve fosfor iyonlarının konsantrasyonlarında^ bozulma ile kalsiyum fosfat tuzlarının kemikte presipite olmamasına bağlı ortaya çıkan metabolik kemik hastalığına rikets denir.
ETİYOLOJİK SINIFLAMA
A. KALSİYOPENİK RİKETS
1. D Vitamini eksikliğine bağlı rikets
• Konjenital rikets (Annede osteomalazi olması, hipofosfatazya)
• Besinler ile yetersiz D vitamini alımı (Et ve sütten fakit diyet)
• Güneş ışınlarına yeterli maruz kalmama (Anne veya bebek)
• D Vitamini malabsorbsiyonu (Yağ malabsorbsiyonuna neden olan patolojiler)
2. D Vitamini gereksiniminin arttığı durumlar
• Prematürelik
• Antikonvülzan kullanımı (Vitamin D metabolizması hızlanır, Vitamin D'nin barsaktan emilimi azalır)
3. D Vitaminin aktif metabolitlerine dönüşememesi
• Kronik karaciğer hastalığı
• Kronik böbrek hastalığı
• Stronsiyum, aluminyum, kurşun, civa, kadmiyum intoksikasyonu
(böbreklerde 1-a-hidroksilaz aktivitesini azaltır)
4. D Vitaminine bağımlı rikets
• Tip I
• Tip II
B. FOSFOPENİK RİKETS
• Kalıtsal primer hipofosfatemi
• Jüvenil başlangıçlı hipofosfatemik hiperkalsiürik rikets
• Fankoni sendromu
®
Klinik Bulgular:
D Vitamini eksikliğine bağlı rikets en sık 3 ay 2 yaş arasında görülür, prematürelerde daha erken dönemde de görülebilir. Adölesan döneminde büyümenin hızlanmasına bağlı subklinik rikets oluşabilir. En sık kış ve ilkbaharda görülür.
1. Ossifikasyon (kalsifikasyon) bozukluğu: Bulgular en fazla hızlı büyüyen kemiklerde (üst ekstremite, kafatası ve kostalar) görülür. Başta terleme, kraniotabes, ön fontanelin geniş olması, erken bulgulardır. Kemik matriksinde kalsifikasyonun azalmasına bağlı kartilaj olgunlaşmasında gecikme olur. Buna bağlı Raşitik rosary, pectus ekscavatus, genu valgum/varum, parietal kemiklerde kalınlaşma ile kaput quadratum oluşur. D işlerin çıkması gecikir.
2. Kostü'kondral eklemler genişlemiştir (raşitik rozary), akciğerlere yaptıkları bası nedeniyle pnömoniye neden olabilirler. Kostaların diafragmaya tutunma bölgeleri içe doğru çekilerek Harrison oluğunu oluşturur.
3. Hipokalsemi: Tetani, kas güçsüzlüğü, konvülzyonlar.
4. Solunum kaslarındaki güçsüzlük nedeniyle sık akciğer infeksiyonu ve sonuçta raşitik pnömopati gelişir. Karın kaslarındaki tonus azalması nedeni ile karın şişer (kurbağa karnı). Genel hipotoni nedeni ile oturma ve yürüme gecikir.
5. Büyüdükçe gelişen deformiteler: Skolyoz, dorsolomber kifoz, pectus carinatum, genu varum, genu valgum, koksa vara deformiteleri ve başta asimetri gelişir. Kız hastalarda pelvis girişinde oluşan darlıklar ileride doğum sırasında problem oluşturabilir. El ve ayak bileklerinde epifizler genişlemiştir. Yeşil ağaç kırıkları oluşabilir.
Tanı:
Tanı öykü, fizik muayene, biyokimyasal analiz ve radyografi ile konur.
• Serum Ca normal veya düşük, serum fosfor 4 mg/dl altında, serum ALP artmış, idrarda siklik adenozin monofosfat (cAMP) artmış ve serum 25, hidroksikolekalsiferol düzeyi düşmüş, l,25-(OH)2D3 normal veya artmış, PTH artmış olarak bulunabilir.
• Rikets biyokimyasal verilere göre 3 dönemde incelenir.
• Radyolojik bulguları değerlendirmek için çekilen el bilek grafisinde; Radius ve ulna distal ucunda düzensizlik, fırçamsı görünüm ve konkavlaşma görülebilir. Akciğer grafisinde kosta uçlarında genişleme, konkavlaşma, akciğerde raşitik pnömopati saptanabilir.
Raşitizmin Evresine Göre Kan Biyokimyasında ve İdrar Bulgularındaki
Değişiklikler
Evre Kalsiyum Fosfor Alkaten fosfataz 1.25 Vit D PTH Fosfatüri AminoasidUri İdrarda cAMP
I II III N N N
t
TT N
T N
T T
T N
T
TT N
T
TT N
T
n
** Tüm evrelerde 25 OH vit. D düzeyleri düşüktür.




* Günlük 4000-6000 IU (100-150 mg) D vitamini 2-4 hafta süre ile
uygulandığında biyokimyasal düzelme 1-2 haftada, radyolojik düzelme 3-4 haftada olur. Bu sürenin sonunda günlük idame D vitamini (400 IU) verilir. Hipokalsemi gelişme riski olduğundan tedavinin ilk 10 gününde 50-100 mg/kg/gün elementer kalsiyum sağlayacak şekilde kalsiyum laktat veya kalsiyum glukonat verilmelidir.
* Yüksek dozda (300-600.000 IU) D vitamini oral veya IM. Tek doz halinde verilebilir. Oral ve IM. Tedavinin birbirlerine üstünlükleri yoktur. Bu tedavi ile biyokimyasal düzelme birkaç gün, radyolojik düzelme ise 10-15 günde olur. Tedaviye cevap vermez ise Vit D bağımlı riketsdir veya altta metabolik bir hastalık vardır, ileri araştırma gerekir.
Tip I VİTAMİN D'ye BAĞIMLI RİKETS
• Esas biyokimyasal bozukluk 25 (OH) D3'ün l,25-(OH)2D3 dönüşümünü sağlayan 1- a-hidroksilaz enzimindeki eksikliktir. Sorumlu gen 12. Kromozom uzun kolundadır. Otozomal resesif geçiş gösterir.
• Plazma l^Ş^OH)^ konsantrasyonu düşük olup, parathormon uyarısına cevap olarak l,25-(OH)2D3 yapımı artmaz. 25HCC düzeyleri normaldir.
Tip II VİTAMİN D'ye BAĞIMLI RİKETS
Hedef organda reseptör düzeyinde Vitamin D 'ye direnç vardır. Klinik tablo Tip I e benzer. Ancak farklı olarak alopesi vardır.
** Bulgular, hayatın 6. ayından itibaren ortaya çıkmaya başlar.
Plazma l,25-(OH)2D3 konsantrasyonu çok yüksektir. Hastalık otozomal resesif geçişlidir. ■ Yüksek doz l,25-(OH)2D3 veya 1-a-OHD verilir. Verilecek doz l,25-(OH)2D3 veya 1-a-OHD için 5-60 mg/gün. Kalsiyum verilebilir.
X-LİNKED HİPOFOSFATEMİK RİKETS (Genetik Primer Hipofosfatemik Rikets)
Kalıtsal Vitamin D rezistan riketsin en sık nedenidir. X'e bağlı Dominant geçer .Hipofosfateminin nedeni doğumsal olarak proksimal tübülde renal fırçamsı kenar membranında sodyum-fosfat kotransporter aktivitesinde azalmadır.
Hipofosfatemiye rağmen plazma 1,25 (OH)2D3 konsantrasyonu artmamış, normal veya düşük bulunmaktadır. Bunun nedeni nefronda 1 -a-fıidroksilaz enzimin aktivitesinin de azalmış olmasıdır.
* Patogenez
1- Proksimal tubuler fosfat reabsorbsiyon
2- 25 (OH) D vitamini 1,25 (OH)2 D vitaminine dönüşüm bozukluğu
Klinik:
Erkek çocuklarda kızlara göre daha ağır bir tablo görülür. Erken çocukluk döneminde kraniostozis, frontal veya occipital bossing olabilmesine rağmen genellikle klinik olarak normal görülür, çocuk yürümeye başlayınca ağırlık taşıyan ekstremitede


genu varum (nadiren genu valgum) ve koksa vara gibi şekil değişiklikleri gözlenir, dişlerin çıkması gecikir, dentin gelişimi bozuktur, spontan diş abseleri sık görülür. Gelişme geriliği belirgindir. Hipokalsemiyle ilişkili bulgular olan Harrison oluğu, raşitik rozary, vertebra anomalileri, kas kuvvetinde azalma, tetani görülmez.
• Serum Kalsiyumu normal veya hafif düşük bulunur.
• Serum fosfat düzeyi doğumu takiben ilk aylarda normaldir. Tanısal hipofosfatemi (3 mg/dl'den düşük olması) genellikle 6. Aydan sonra ortaya çıkar. Serum fosfat düzeyi düşük olmasına rağmen fosfor atılımı artmıştır.
• Alkalen fosfataz serum düzeyinde yükselme hipofosfatemi ortaya çıkmadan önce görülür.
• Aminosidüri, glikozüri, bikarbonatüri yoktur.
• Serum PTH, 25(OH)D3 düzeyi normaldir. l,25-(OH)2D3 ise ciddi hipofosfatemiye rağmen artmamış, normal veya düşük bulunur.


Tedavi:
Oral fosfat + yüksek doz vitamin D kullanımı HEREDİTER HİPERKALSİÜRİK HİPOFOSFATEMİK RİKETS
• Otozomal resesif veya dominant geçiş gösterir. Proksimal tüpte fosfat rearbsobsiyonu bozuktur. Klinik tablo X-Linked Hipofosfatemik riketse benzer ancak bu hastalıkta renal la İfa hidroksilaz aktivitesi normaldir. Bu hastalarda 1,25- (OH)2D3 serum seviyesinde yükseklik ve buna bağlı hiperkalsiüri görülür.
Aşırı derecede artan renal fosfat atılımı 1-alfa hidroksilazı uyarır ve l,25-(OH)2D3 sentezi artar. PTH düzeyi düşüktür.
• Tek başına fosfat tedavisi ile klinik ve radyolojik düzelme sağlanmakta ve üriner Ca atılımı azalmakta, plazma 1,25-(OH)2D3 konsantrasyonu normal inmektedir. Bu hastalıkta vitamin D kullanımı kontrendikedir.

Bu web sitesi ücretsiz olarak Bedava-Sitem.com ile oluşturulmuştur. Siz de kendi web sitenizi kurmak ister misiniz?
Ücretsiz kaydol